什么是癌胚重编程？（生信潜在新兴热点）

平原之巅

胚胎发育的特点是细胞分裂迅速、细胞可塑性和高度的血管微环境。这些特征与肿瘤组织具有相似，因为恶性细胞的特征也是具有强大的增殖能力和细胞可塑性。肿瘤微环境一般具有免疫抑制性特征。不同细胞亚群之间的相互作用使胚胎组织和肿瘤组织能够增殖、迁移和逃避免疫反应。在肿瘤微环境中已经证实了存在胚胎样的重编程，这表明癌细胞具有非凡的可塑性，并出现了一种新的细胞异质性。更重要的是，有一些特征在炎症过程中出现。本文主要为大家描述癌胚重编程的机制和表现，并总结一些相关的科研思路供大家参考。

01胚胎发生、炎症和肿瘤发生的相似性
肿瘤细胞的高增殖能力让人联想起胚胎干细胞的高增殖能力。但是，与胚胎干细胞不同，肿瘤细胞会携带致癌基因突变，这使它们具有无限复制的潜力。虽然在现有的癌胚抗原概念中，已经对胚胎发育和肿瘤发生进行了一些比较，但肿瘤微环境和胚胎发育之间的相似性仍有待详细探讨。肿瘤微环境在肿瘤细胞的定植、生长和发展中起着关键作用，单细胞的分析也进一步解析了肿瘤微环境。

单细胞分析可以识别出不同种类的肿瘤特异性成纤维细胞、内皮细胞和其他嵌入在肿瘤细胞外基质中的免疫细胞。这些亚群之间的相互作用使肿瘤细胞能够增殖、迁移和逃避免疫反应。在这个视角下，下文作者引入了癌胚生态系统（oncofetal ecosystem）的概念。具体地说，是因为胚胎发生、炎症和肿瘤发生之间的具有很多相似之处，并且在肿瘤微环境的非肿瘤细胞中也出现癌胚重编程的新证据。

表观遗传状态和细胞间通讯的影响癌胚生态系统的特征是肿瘤微环境中出现类胚胎细胞。作者认为类胚胎状态的重新表达是一种进化适应，促进组织再生和炎症发展(例如，在肝硬化期间也会出现癌胚重编程)。癌胚重编程的特征是高增殖性，上皮向间充质转化(EMT)、向干细胞转化和出现免疫抑制性，这些共同导致肿瘤的生长和发展。



图1 胚胎发生、炎症和肿瘤发生的相似性

02胚胎重编程的发展历程
早期的癌胚概念主要是在实验室中发现的。在20世纪60年代，在肝细胞癌(HCC)中发现了癌胚抗原，随后在其他胃肠癌和乳腺癌中也发现了类似的抗原。在随后十年内，作为一种基于血液的生物标志物甲胎蛋白(α-FetoProtein，aFP)在检测原发性肝癌方面获得了突出的地位。
在20世纪80年代，分子生物学的进步可以鉴定出在胎儿和肿瘤环境中活跃的长非编码RNA(LncRNAs)，同时肿瘤被描述为“无法治愈的损伤”。后来，癌胚抗原125(CA125)也进入临床，CA125主要存在于上皮性卵巢癌组织及病人的血清中，尤其对观察治疗效果和判断复发较为灵敏。另外，有些妇科炎症患者CA125也会有轻度增高。MicroRNAs的发现也鉴定出几个具有癌胚特性的基因。在21世纪，单细胞基因组学、单细胞RNA测序和空间转录学的进展为发现胎儿组织和癌症之间共有的细胞群铺平了道路，例如在肾母细胞瘤中发现的胎儿样细胞，另外作者还在胎儿和肿瘤微环境中发现的类似细胞类型，所以作者在这里引入了癌胚生态系统的概念。
在2018-2020年，癌胚基因SALL4与肝细胞癌的关系再次强调了非恶性细胞中癌胚重编程的重要意义。非恶性细胞主要包括肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)，内皮细胞，成纤维细胞和T细胞。例如，局部细胞群的旁分泌信号参与了最初的转化过程以及肿瘤的进展。同样，伤口愈合中发生的上皮再生不仅由炎症驱动，而且与免疫微环境密切相关，突显了局部组织微环境在炎症和肿瘤发生中的潜在作用。在这一部分，作者认为我们应该多多关注肿瘤微环境中的非肿瘤细胞。因为肿瘤微环境中的其他细胞类型也可能发生癌胚重编程，但目前还没有得到很好的描述。



图2 癌胚重编程历史发展的时间线

03癌胚重编程的机制
组织微环境的胚胎样重新编程是由增殖细胞的促生长信号诱导的。在组织再生过程中，这些信号是通过再生细胞产生的(例如，修复肝硬化患者的肝细胞)。在癌症患者中，恶性细胞(如肝细胞癌中的恶性肝细胞)可以产生这些信号。这些促进生长的信号促进了增殖和免疫抑制的组织微环境，进而可以促进再生或癌症。在再生过程中，这些信号是暂时性的，一旦再生完成，这些信号就会减弱，而在癌症中，突变的细胞会不断提供这些信号，形成一个正反馈循环（图3）。

重要的是，肿瘤内癌胚重编程的存在为肿瘤特异性信号网络的靶向治疗提供了多种途径。破译导致和维持癌胚重编程的肿瘤微环境信号将极大地促进我们对癌胚重编程的理解。此外，考虑到肿瘤微环境的免疫抑制作用，了解这些增殖细胞是如何产生的，以及它们如何与免疫细胞相互作用，可能会帮助我们改进治疗的方案。最后，探索肿瘤微环境的其他间质和免疫细胞是否驱动或受制于这种重编程，将是描绘癌胚生态系统与各种成分之间相互作用的重要一步。



图3 癌胚重编程的机制

04癌胚重编程的科研思路
单细胞测序研究癌胚重编程
单细胞RNA测序(scRNA-seq)是在单细胞水平对转录组进行测序的一项新技术，可以研究单个细胞内的基因表达情况，同时解决用组织样本测序无法解决的细胞异质性难题，让解析单个细胞的行为、机制及其与机体的关系成为了现实。该技术主要用于细胞分型和标记因子的鉴定，从而实现对细胞群体的划分与细胞群体间基因表达差异的检测，scRNA-seq和空间转录组测序技术还能够表达出每个状态(胎儿、正常和肿瘤)的细胞个体/群体间的基因。此外这些技术还可以预测细胞分化与研究发育轨迹，在当下疾病、免疫、肿瘤领域以及组织、器官、发育研究中发挥越来越重要的作用。

下文的作者通过单细胞测序对人类胎儿、HCC和小鼠肝脏约212,000个代表性细胞进行分析，发现胎儿样内皮细胞(PLVAP/VEGFR2)和胎儿样肿瘤相关巨噬细胞(FOLR2)在HCC中重新出现。进一步跨物种分析发现小鼠胚胎，人胚胎肝脏和HCC中的巨噬细胞具有极高的相似性。之后文章中会讲到空间转录组聚类也验证了三者间的相似性。作者又通过基因调控分析等手段揭示肿瘤肝细胞通过分泌VEGF诱导内皮细胞转换为胎儿样表型，然后胎儿样内皮细胞通过NOTCH通路影响肿瘤相关巨噬细胞，塑造免疫抑制微环境。



图4 人类肝脏从发育到疾病的单细胞图谱

表观遗传与癌胚重编程
表观遗传学(Epigenetics)是指基于非基因序列改变所致基因表达水平的变化，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色体重塑和非编码RNA调控等，主要通过对基因转录或翻译过程的调控，影响其功能和特性。通俗来讲，人们把遗传学之外的，即不依赖于DNA序列的，而且可以稳定遗传的研究，称之为表观遗传学。肿瘤微环境的癌胚重编程是一个新兴的领域，表观遗传学在动态平衡和再生中的意义仍有待充分研究。

m6A在人类发育和癌症进展中起着关键作用。在下文中，作者全面分析了m6A调节因子在七种组织（大脑、小脑、心脏、肾脏、肝脏、卵巢和睾丸）发育和八种癌症类型（肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、肾嫌色细胞、脑低级别胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、卵巢浆液性囊腺癌、肝细胞癌和睾丸生殖细胞肿瘤）中的动态表达变化。作者发现，在发育过程中，m6A调节因子表现出表达减少。此外，IGF2BP1/2/3在肿瘤进展过程中呈现反向表达模式，提示出现癌胚重编程。IGF2BP1/2/3的表达受基因组改变的调节，尤其是在肿瘤中的拷贝数扩增尤为明显。临床关联分析显示，IGF2BP1/2/3的高表达与癌症患者的生存不良有关。最后，作者发现与IGF2BP1/2/3相关的基因显著富集在癌症标志物相关通路上。综上所述，动态表达分析可以表达出m6A调节因子在组织发育和癌症进展中的机制和治疗作用。



图5 组织发育过程中m6A调节因子的动态表达

癌胚重编程和免疫治疗
肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。近几年，肿瘤免疫治疗的好消息不断，已在多种肿瘤如黑色素瘤，非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性。提示癌胚重编程的存在可能为肿瘤微环境的靶向治疗提供机会。

例如，胰岛素样生长因子II-mRNA结合蛋白3（IMP-3）是一种通过全基因组cDNA芯片分析鉴定的癌胚抗原，在几种恶性肿瘤中过表达。下文4作者使用5例头颈部恶性肿瘤（HNMT）患者的肿瘤组织，通过免疫组化检测IMP-3的表达，并证实5例患者的肿瘤组织中有4例IMP-3过表达。重要的是，在接种抗肿瘤疫苗后有IMP-3特异性细胞毒性 T细胞（CTL）反应的患者中检测到IMP-3表达，而在两名没有IMP-3特异性CTL反应的患者中，一名患者（HNMT35）肿瘤组织中检测到IMP-3表达，而另一名患者没有检测到表达。这些观察结果支持了抗肿瘤疫苗接种后诱导的IMP-3特异性免疫应答有助于改善患者预后的假说，并提示IMP-3是HNMT癌症免疫治疗的潜在靶点。



图6 利用计算机算法预测包含CTL表位的IMP-3

05全文总结
我们还需要进一步的研究来确定癌胚重编程现象是否是癌症独有的现象，或者也可能在其他炎症性疾病中发挥重要作用，如皮肤和神经性疾病。癌胚重编程在患者分层中也有用；例如，在预测哪些患有肝硬化或子宫内膜异位症(与高水平炎症和再生潜能相关的情况)的患者会发生肝脏或子宫内膜肿瘤。这种分层策略有助于早发现和预防疾病。总之，肿瘤微环境的癌胚重编程是癌症研究的一个新兴领域，其影响范围可以从肿瘤进化到癌症免疫治疗，是时候提前筹划起来了。
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